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letzter PSA vom

Erfahrungsberichte

       
01.01.2016 0.01 12.11.15
Einleitung

Die Entwicklung auf den Gebieten der Tumorbiologie und der Krebstherapie verläuft derzeit so rasend schnell, dass mit einer zeitnahen Verarbeitung der Informationsflut in den Kliniken und Praxen nicht gerechnet werden kann. Natürlich ist es wünschenswert, dass diese Informationen in klinischen Studien verifiziert werden, das ist aber angesichts der Datenflut unmöglich. Es ist unredlich, wenn sich die Mediziner hinter (nicht vorhandenen) Studien verschanzen, weil sie uns Patienten damit 90% des Wissens vorenthalten. Die wichtigste Erkenntnis der letzten Zeit ist in meinen Augen, dass Monotherapien nur sehr selten Erfolg haben, dass aber die Kombination verschiedener Therapieansätze oft bisher ungeahnte Synergien zeitigen. Der breiteren Anwendung von Kombinationtherapien steht vor allem die Isolation der verschiedenen Fachbereiche entgegen: Radio-, Chemo-, Hormon-, Phyto- und weitere Therapieformen werden meist isoliert angewendet, obwohl starke Synergien bekannt sind.

Ich habe daher versucht, bekannte Therapieansätze, die selbstverständlich alle ihre Berechtigung haben, um neueste Forschungs- und Studienergebnisse zu erweitern, sofern es mir möglich war, diese umzusetzen. Dabei haben natürlich Ergebnisse aus Studien die oberste Priorität, aber auch Xenograft-Experimente (Humantumoren transplantiert auf Maus oder Ratte) haben hohe Aussagekraft. Zur Bestimmung von Synergien in der Wirkung bestimmter Substanzen auf Stoffwechsel- und Signalwege reichen m.E. aber Versuche in Zellkultur aus. Ich habe besonders darauf geachtet, dass die verschiedenen Therapieformen und Substanzen in einem nachweisbaren positiven Wirkzusammenhang stehen. Wenn Therapien oder Substanzen hier nicht genannt werden, soll das nicht heißen, dass ich sie für wirkungslos halte, sie passen lediglich nicht in mein Schema.

       
05.01.2016 0.01 12.11.15
Verlauf der Therapie

PSA 15,3 am 11.12.2014
Biopsie der Prostata am 18.12.2014

PSA 17,9 am 06.02.2015
Radikale Prostatektomie am 06.02.2015

pT3b, R0, Samenblasenbefall, N1, M0

PSA 1,20 am 05.03.2015 (Roche)
PSA 1,29 am 26.03.2015 (Siemens)
PSA 1,61 am 24.04.2015 (Siemens)

Ab 24.04.2015 2x täglich Einnahme von Polyphenolen nach Pomi-T-Studie

PSMA-PET: ca. 10 Lymphknotenmetastasen entlang Iliaca interna/externa

PSA 1,79 am 18.05.2015 (Roche)

Salvage Lymphadenektomie am 19.05.2015

PSA 1,42 am 09.06.2015 (Abbott)
PSA 1,40 am 23.06.2015 (Abbott)
PSA 1,41 am 03.07.2015 (Abbott)

Inulin (täglich 1 Teelöffel) ab 14.07.2015

30x1 Bicalutamid ab 14.07.2015
Aldara-Imiquimod 12x1 Sachet am 14., 15., 16.07.2015, dann alle 2 Tage

Leuprone-3M am 16.07.2015

PSA 0,224 am 31.07.2015
Testosteron 58,8 am 31.07.2015

Ab 01.08.2015 GTP mehrere Monate 3x täglich

Ab 19.08.2015 Curcumin mehrere Monate 3x täglich

PSA < 0,04 am 21.08.2015 (Siemens)
Testosteron < 20 am 21.08.2015

Aldara-Imiquimod 12x1 Sachet ab 29.08.2015

PSA = 0,01 am 10.09.2015 (Abbott)

Leuprone-3M 15.10.2015

PSA < 0,04 am 15.10.2015 (Siemens)
Testosteron < 0,2 am 15.10.2015

PSA < 0,01 am 12.11.2015 (Abbott)

[Grippeimpfung am 12.11.2015]

Bifidobakterien und Lactobazillen 3 x 109 1 x pro Woche ab 1.12.2015

Aldara-Imiquimod 6x2 Sachets 12. bis 17.12.2015

[Impfung Tetanus-Diphtherie-Pertussis am 17.12.2015]

Leuprone-3M 15.01.2016

Bifidobakterien und Lactobazillen 50 x 109 1 x pro Woche ab 19.01.2016

PSA < 0,01 am 21.01.2016 (Abbott)
Testosteron = 0,15 am 21.01.2016

Ab 20.02.2016 1 x pro Woche 1 Kapsel Curcumin + 1 Kapsel Fischöl rektal (Zäpfchen)
Ab 20.02.2016 1 x pro Woche 1 Kapsel EGCG + 1 Kapsel Fischöl rektal (Zäpfchen)

1. Immunisierung mit Peptiden (je 6-8 mg PSMA, PSCA und Survivin) am 26.02.2016
[Nebenwirkungen: keine]

Bifidobakterien und Lactobazillen 50 x 109 1 x pro Tag für die Dauer der Impfung, danach wieder 1 x pro Woche

2. Immunisierung mit Peptiden (je 6-8 mg PSMA, PSCA und Survivin) am 06.03.2016
[Nebenwirkungen: Fieber (39), Schüttelfrost, Gliederschmerzen nach 20h, Dauer 40h]

20 mal täglich 1 x Anafranil (Clomipramin) 75 mg ab 09.03.2016

3. Immunisierung mit Peptiden (je 3-4 mg PSMA, PSCA und Survivin) am 19.03.2016
[Nebenwirkungen: keine]

4. Immunisierung mit Peptiden (je 3-4 mg PSMA, PSCA und Survivin) am 27.03.2016
[Nebenwirkungen: Fieber (38), Schüttelfrost, Gliederschmerzen nach 20h, Dauer 24h]

5. Immunisierung mit Peptiden (je 1,2-1,6 mg PSMA, PSCA und Survivin) am 11.04.2016
[Nebenwirkungen: Fieber (39), Schüttelfrost, Gliederschmerzen nach 12h, Dauer 26h. Nach 3 Tagen Monocyten, d.h. Vorläufer der Makrophagen und DC, im Blutbild stark erhöht. Entzündung der Haut deutlich ausgeprägter mit den 3 Peptiden als in der Kontrolle ohne Peptide]

PSA < 0,01 am 14.04.2016 (Abbott)
Testosteron = 0,17 am 14.04.2016

Ende der intermittierenden ADT (1. Zyklus) am 15.04.2016

PSA < 0,01 am 12.07.2016 (Abbott)
Testosteron = 0,36 am 12.07.2016

6. Immunisierung mit Peptiden (je 0,3-0,4 mg PSMA, PSCA und Survivin) am 14.07.2016
[Nebenwirkungen: Fieber (39), Schüttelfrost, Gliederschmerzen nach 20h, Dauer 35h]

Vereinfachte DTH-Tests ausprobiert, Mitte (a) und Ende August 2016 (b,c):
a) Peptide einzeln in Squalan-Tween-Emulsion 1-malig auf unbehandelte Haut aufgetragen
b) Peptidgemisch in Squalan-Tween-Emulsion 1-malig i.d. gespritzt
c) Peptidgemisch in 1,5% Chitosan-Lösung + 0,75% Essigsäure 1-malig i.d. gespritzt
DTH-Ergebnis: alle negativ
Da Squalan und insbesondere Chitosan auch als eigenständige Adjuvantien eingesetzt werden, können diese DTH-Tests auch als Impfung aufgefasst werden. Bemerkenswert ist hierbei, dass Chitosan (mit und ohne Peptid) nach einigen Tagen eine ausgeprägte, mehrere Wochen anhaltende, lokale Entzündung und Verhärtung hervorgerufen hat.

7. Immunisierung mit Peptiden (je 0,6-0,8 mg PSMA, PSCA und Survivin) von 22.09. bis 27.09. 2016
[Nebenwirkungen: leicht erhöhte Temperatur (37,5), Schüttelfrost, nach 3d, Dauer 2d]

PSA = 0,28 am 14.10.2016 (Abbott)
Testosteron = 6,2 am 14.10.2016

Ab 25.10.2016 1 x täglich orale bzw. rektale Verabreichung von Curcuminsolubilisat (Micellen)

PSA = 0,67 am 29.11.2016 (Abbott)
Testosteron = 5,35 am 29.11.2016

8. Wiederholte Immunisierung mit Peptiden (je 0,4-0,5 mg PSMA, PSCA und Survivin) ab 05.12.2016. Neu: Peptide werden subkutan gespritzt, bis April 2017 in Saline und ab Mai in einer w/o-Emulsion ähnlich Montanide verarbeitet. Ab August 2017 etwa 3 Wochen nach der Impfung 1 bis 2 cm großes verhärtetes Granulom.

PSA = 1,08 am 16.01.2017 (Abbott)
Testosteron = 5,13 am 16.01.2017

PSA = 1,81 am 13.03.2017 (Abbott)
Testosteron = 5,89 am 13.03.2017

9. Wiederholte Immunisierung mit MHC II-spezifischem Peptid (0,5 mg HER2/neu) ab 17.03.2017. Bei der ersten und zweiten Impfung in Saline, ab Juni in einer w/o-Emulsion ähnlich Montanide verarbeitet. Ab Juni 2017 etwa 1 Woche nach der Impfung 5 cm großes verhärtetes Granulom.

PSA = 2,68 am 24.04.2017 (Abbott)

PSA = 3,87 am 06.06.2017 (Abbott)

PSA = 4,34 am 20.06.2017 (Roche)
Testosteron = 7,76 am 20.06.2017

PSA = 5,54 am 10.07.2017 (Abbott)

30x1 Bicalutamid ab 14.07.2017

Trenantone-3M am 20.07.2017

PSA = 0,13 am 16.08.2017 (Roche)
Testosteron = 0,31 am 16.08.2017

10. Beginn der wiederholten Immunisierung mit MHC I-spezifischen Peptiden CDCA1 und IDO1 (je 0,5 mg) am 03.09.2017. Peptide in einer w/o-Emulsion ähnlich Montanide verarbeitet.

PSA = 0,05 am 13.09.2017 (Roche)
Testosteron = 0,16 am 13.09.2017

[Letztmalige Immunisierung mit PSMA/PSCA/Survivin. Peptide in einer w/o-Emulsion ähnlich Montanide verarbeitet.]


       
10.01.2016 0.01 12.11.15
Erläuterungen

PSA-Tests:

Die Siemens-PSA-Tests zeigen in einem unabhängigen Vergleich 10 – 15% niedrigere Werte an als Roche oder Abbott [57]. Dadurch erklärt sich der scheinbar sprunghafte Anstieg der PSADT ab dem 26.03.2015 von 0.55 auf 0.25 Jahre. Korrigiert man diese Differenz, ergibt sich eine gleichmäßige PSADT ab 05.03.2015 und gleichzeitig ab 24.04.2015 bis 18.05.2015 (2. OP) praktisch ein Stillstand der PSADT. Aber auch ohne entsprechende Korrektur ist ab 24.04.2015 eine deutliche Verlängerung der PSADT festzustellen.


PSA-Abfall unter 0,01 durch ADT:

Die Unterschreitung der Nachweisgrenze ist der wichtigste und bestimmendste prognostische Faktor, wesentlich weniger fällt der Gleason-Wert und der N0/N1-Status ins Gewicht [26].


PSA-Anstieg nach intermittierender ADT:

Antiandrogene Therapie führt zu einem raschen Abfall des PSA-Wertes, was aber lediglich eine Drosselung der PSA-Biosynthese bedeutet, welche leider ebenfalls vom Androgenrezeptor kontrolliert wird. Nach einer kurzen Steigerung der Apoptoseaktivität etwa 1 Woche nach Beginn der ADT geht diese rasch auf Normalniveau zurück [78]. Die meisten Krebszellen fallen nur in einen Ruhezustand und wachen bei ansteigendem Testosteron wieder auf. Der extrem rasche PSA-Anstieg am Anfang spiegelt lediglich die Reaktivierung der PSA-Synthese und nicht eine Zellvermehrung wieder [75]. Wenn nicht die Immun- und anderen Therapien zu nennenswerter Apoptose beigetragen haben, wird der PSA-Wert zunächst steil bis kurz unter den Ausgangswert vor ADT von etwa 1,4 ansteigen und dann erst in eine (hoffentlich) flachere 2. Phase übergehen. PCA-spezifische Peptidvakzinen beeinflussen in der Regel nicht den PSA-Wert an sich, sondern lediglich die PSADT [76]. Tja, man sieht den Knick in der Kurve sehr deutlich, allerdings ist die PSADT mit etwa 2,5 Monaten so kurz wie nie. Die Krebszellen sind offenbar wesentlich aggressiver aus der ADT herausgekommen als sie hineingegangen sind. Dafür spricht auch der extrem rasche Abfall des PSA-Wertes zu Beginn der 2. ADT (ein rascher Abfall wird von den meisten Autoren mit aggressivem PCa verbunden).


Auftragen der Aldara-Imiquimod-Creme:

Hautaufrauhung (2 Kreise je 7 cm) auf Höhe des Bauchnabels links und rechts, mittels Sandpapier und Reinigung mit 70% Isopropanol.
Ab 3. Zyklus zusätzlich Einreiben mit Salviathymol (enthält Menthol = Monoterpen) und Propylenglykol [34,35].
Auftag der Aldara-Imiquimod-Creme über Nacht.


Einnahme der Polyphenole:

Wichtig ist, dass man die Kapseln (1 Curcumin, 1 Grüntee, 1 Sulforaphan, 1 Granatapfel, 1 Fischöl) und wenige Dutzend weiße Senfkörner jeweils nach mehrstündiger Nüchternheit - am besten mit weichem Wasser - einnimmt und danach noch 30-60 Minuten bis zur nächsten Mahlzeit wartet [8]. Einnahme 2 mal pro Tag, also am besten 30-60 Minuten vor dem Frühstück und 30-60 Minuten vor dem Abendessen. Das Fischöl verbessert u.a. die Aufnahme, die Senfkörner sollen gekaut werden und steuern dadurch das Enzym Myrosinase bei, das hilft, auch den meist reichlich vorhandenen Vorläufer von Sulforaphan zu aktivieren. Vor dem Einschlafen nehme ich noch weitere Substanzen (1 Capsaicin, 1 Lycopen, 1 Aspirin 100, 1-3 Hopfenextrakt mit Xanthohumol; teilweise auch Curcumin, EGCG, Resveratrol). Der begünstigende Einfluss von Aspirin auf den Verlauf diverser Tumorarten wurde vor kurzem nachgewiesen [52].

Da sich das Kapselmaterial Hydroxypropylmethylcellulose bzw. Gelatine auch im Rektum auflöst, können die Kapseln auch wie ein Zäpfchen rektal eingeführt werden. Im Gegensatz zu "normalen" Zäpfchen setzt die Wirkung allerdings verzögert ein (Gelatine 30 Minuten, Hydroxypropylmethylcellulose 60 Minuten später) [64]. Der große Vorteil ist hierbei, dass im Rektum kaum noch die Enzyme zu finden sind, die bei oraler Einnahme die Polyphenole rasch verändern. Außerdem wird im unteren Rektum der hepatische Kreislauf umgangen, so dass die Wirkstoffe unverändert und in hoher Konzentration direkt in die Blutbahn gelangen. Da der Lymphabfluss des Rektums direkt in die Lymphknoten der Vena/Arteria iliaca interna führt, sollten die dort bei PCA häufig sitzenden Metastasen besonders wirksam bekämpft werden. Es ist nämlich bekannt, dass ein guter Teil der Wirkstoffe im Rektum über den Lymphabfluss in den Körper gelangt.

Eine orale bzw. rektale Verabreichung von Curcumin als Solubilisat (Micellen aus Polysorbat 80 können einfach selbst hergestellt werden) soll die Bioverfügbarkeit soweit verbessern, dass Konzentrationen im mmol/L-Bereich erreicht werden[79].


Zusammensetzung der Polyphenole (pro Kapsel):

Curcumin
30:1 Pulver mit 95 mg - später 500 mg - reinem Curcumin
mit 5 mg - später 23 mg - Piperin

Grüntee
Grüntee-Extrakt 60% 160 mg, davon Polyphenole 96 mg, später auch stärker angereichert mit 500 mg EGCG
Grünteepulver 145 mg
Traubenkernpuver 145 mg

Brokkoli-Extrakt
Glucosinolate 250 mg, davon reines Sulforaphan 50 mg
Gemüsaepulver 225 mg
Vitamin C 25 mg
Selen 30 micro-Gramm

Granatapfel
Polyphenole 180 mg

Fischöl
750 mg Omega-3-Säuren-reiches Fischöl

Es gibt die Polyphenole auch in einer fertigen Mischung unter dem Namen Pomi-T zu kaufen. Die Konzentration der Substanzen ist hier niedriger, scheint aber auszureichen, da es sich in einer groß angelegten Studie als wirksam erwiesen hat.


Zusammensetzung der Polysaccharide (pro Kapsel):

500 mg Extrakt aus Coriolus versicolor mit 30% PSK (Polysaccharide Krestin).


Einfluss der Polyphenole auf den Verlauf des PSA-Wertes:

Nach Prostatektomie verdoppelte sich der PSA-Wert alle 3 Monate. Schon wenige Wochen nach Einnahme des pflanzlichen Gemisches stabilisierte sich der PSA-Wert und stieg nicht weiter an. Wenn man die bekannte Abweichung der Siemens-PSA-Tests berücksichtigt, ist unmittelbar nach Beginn der Einnahme der Polyphenole praktisch ein Stillstand des PSA-Anstiegs zu beobachten. Die erweiterte Lymphadenektomie reduzierte den PSA-Wert nicht einmal um 20%. Es fällt auf, dass der PSA-Wert danach exakt konstant bleibt, was durch ein labiles Gleichgewicht zwischen Zellvernichtung und Nachwachsen der Krebszellen kaum erklärt wird. Ein Arrest des Zellzyklus ist eher wahrscheinlich, wobei auch die Krebsstammzellen (CSC) anscheinend angehalten werden [13]. Die Polyphenole sind bekannt dafür, in geringerer Konzentration den Zellzyklus anzuhalten, und erst in höherer Konzentration die Apoptose einzuleiten.

Nach der CSC-Theorie wäre die beobachtete PSA-Aktivität nur auf ungefährliche, kaum noch teilungsfähige Zellen zurückzuführen. Dennoch ist die Abtötung der PSA-produzierenden Zellen durch ADT wünschenswert, da sie durch parakrine Signale das Wachstum der CSC fördern können.

Synergien unter den diversen Polyphenolen sind in großer Zahl nachgewiesen, so auch zwischen Curcumin und Grüntee [2] sowie zwischen Capsaicin und Lycopen [14] bei Prostatakarzinom. Besonders hervorgehoben seien hier auch die erstaunlichen Synergien zwischen Polyphenolen wie EGCG aus Grüntee auf der eine Seite und Strahlen-, Chemo- [24,29] und Immuntherapien auf der anderen Seite. Ein hemmender Einfluss auf die Metastasierung wurde ebenfalls nachgewiesen [9].

Polyphenole unterscheiden in ihrer Wirkung zwischen normalen und transformierten Zellen: Während in normalen Zellen eher die antioxidative Schutzwirkung im Vordergrund steht, werden in Tumorzellen eher die immunstimulierenden Prozesse aktiviert [10].

In einer großen Studie mit 299 Teilnehmern wurde die hemmende Wirkung von Polyphenolgemischen auf PCA-Zellen eindrucksvoll nachgewiesen [1]. Leider betrug die Studiendauer nur 6 Monate. In einer anderen Studie, in der nur EGCG verwendet wurde, konnte man im Follow-up allerdings zeigen, dass die Wirkung auch nach 2 Jahren nicht nachlässt [3]. In einer weiteren Studie mit 78 Teilnehmern konnte ein ausgeprägter hemmender Einfluss von Sulforaphan auf die Entwicklung des PSA-Wertes nachgewiesen werden [68].

Auch in diesem Forum habe ich einen Bericht gefunden, in dem die Langzeiteinnahme von Curcumin, Grüntee, Sulforapahan und anderen Polyphenolen beschrieben ist. Der PSA-Wert hat sich in diesem Fall annähernd vier Jahre lang erstaunlich konstant bei ca. 0,5 gehalten.


Wirkungen von Imiquimod:

Imiquimod fördert die Einwanderung von T-Zellen in den Tumor, verstärkt deren Effektorfunktionen, mobilisiert Langerhans-Zellen und DCs [19,58].
Imiquimod tötet direkt und TLR7-unabhängig Krebszellen ab [16,58], u.a. auch PCA-Zellen, obwohl diese den TLR7-Rezeptor besitzen [59].
Brustkrebsmetastasen auf der Haut gehen zurück [60].
Gehirntumoren bei Mäusen schrumpfen [61].
Melanommetastasen im Bauchraum an der Iliaca konnten durch Auftragen von Aldara-Imiquimod-Creme auf den Bauch bekämpft werden [17].
Imiquimod ist ein hervorragendes Adjuvans für Krebsimmunisierung mittels kurzer Peptide [36].
Imiquimod aktiviert die Phagozytoseaktivität von Makrophagen soweit, dass sie Krebszellen auch dann fressen, wenn diese sich mit einem "don't-eat-me"-Signal (CD47) schützen wollen [46].
Neutrophile Granulozyten des angeborenen Immunsystems werden aktiviert; diese sind extrem wichtig, wie man z.B. aus Tumorvakzinierung mittels CPMV weiß [33].
Imiquimod verbessert DC-basierte Immuntherapien [18].
Krebszellen werden zu stark vermehrter Expression von MHC-I-Komplexen angeregt, die für die Erkennung und Zerstörung durch zytotoxische T-Zellen unerlässlich sind [58].
Vorsicht: Bauchspeicheldrüsenkrebs wird durch Imiquimod verstärkt, aber nicht ausgelöst.


Bifidobakterien und Inulin:

Verbessern das Immungleichgewicht des lymphatischen Systems im Bereich des Darms und stellen ein ausgewogenes Verhältnis von Th1, Th17 und Treg her, das speziell zur Abwehr von Viren geeignet ist. Die ausgeprägte Wirkung auf Immuntherapien wurde Ende 2015 erkannt, kann aber noch nicht ausreichend erklärt werden. Sie ist vergleichbar mit Checkpoint-Therapien [28]. Die Bedeutung dieser Erkenntnis ist daran abzulesen, dass sie in der auf dem Gebiet der Krebsforschung führenden Zeitschrift Science publiziert wurde.


Fiebertherapie:

Eine Fiebertherapie basiert im Wesentlichen auf bakteriellen LPS, die in erster Linie Immunreaktionen vom günstigen Typ Th1 auslösen. Ein positiver Einfluss auf die Tumorimmunologie konnte nachgewiesen werden [48]. Zur vollständigen Ausreifung von Dendritischen Zellen (DC) gehört oft auch eine Stimulierung von TRL4 durch LPS. Es wurden schon immer Fälle berichtet, in denen Fieber durch LPS zu (spontanen) Remissionen von Tumoren geführt hat. Auch Schutzimpfungen gegen bakterielle Infektionen (Tetanus, Diphtherie, Pertussis) und gegen virale Infektionen (Masern, Hepatitis A/B) könnten demnach verstärkend auf eine Immuntherapie wirken. Ob das Immungeschehen am Impfort (Arm) allerdings mit den Vorgängen im Bauchraum wechselwirkt, kann ich nicht beurteilen. Es scheint jedoch äußerst ratsam, LPS nicht systemisch zu verabreichen (Spritzen), sondern am besten als ganze Zellen auf die (angeschliffene) Haut aufzutragen, die diese nicht durchdringen, da zahlreiche Krebsarten wie auch PCA TLR4-Rezeptoren tragen, die bei Stimulierung das Wachstum und die Ausbreitung der Krebszellen fördern können [55]. Andererseits stimuliert LPS die Vermehrung von Monozyten und initiiert deren Ausreifung in M1-Makrophagen [54], deren Phagozytoseaktivität so groß ist, dass das von Tumorzellen ausgesandte "don't-eat-me"-Signal (CD47) keine große Rolle mehr spielt [46]. Diese Makrophagen können dann ggf. in den Tumor einwandern und dort die gefährlichen Makrophagen vom Typ M2 ersetzen. LPS löst Fieber aus und initiiert damit auch eine ganze Reihe positiver Effekte, die in Zusammenhang mit der Hyperthermie stehen: Produktion von Hitzeschockproteinen, erleichterte Einwanderung von Makrophagen und CTL in den Tumor etc [56].


Clomipramin:

Clomipramin und Chloroquin blockieren den Autophagie-Weg. Diese Medikamente sind demnach zusammen mit einer ADT sinnvoll, da sie dann verhindern, dass die Krebszellen in die Autophagie und damit eine Art der Resistenz ausweichen. Wird dieser Weg versperrt, bleibt den Zellen nur der Weg in die Apoptose (Zelltod) [38,39]. Ebenso verstärkt die Blockierung des Autophagie-Weges die Wirkung von Sulforaphan auf Krebszellen der Prostata [62].


Chlorogensäure:

Chlorogensäure aus grünen Kaffeeebohnen verändert die Polarisierung der Marophagen von M2 nach M1 [81,82] und ist hoch bioverfügbar [83]. Chlorogensäure hemmt die DNA-Einzelstrangreparatur (PARP) [95] und wirkt somit synergistisch mit einer ADT [96].


Hydroxycitronensäure und alpha-Liponsäure:

Die beiden Säuren beeinflussen den Glukosestroffwechsel von Tumoren, hemmen den Warburgeffekt [84].


PSK (Polysaccharide Krestin):

Unterstützt gegen Her2/neu gerichtete Immuntherapien, indem die NK-Zellen aktiviert werden [88]. Her2 drosselt die Immunogenität von Zellen, so dass sie im Extremfall nur noch von NK-Zellen angegriffen werden können.


Synergien zwischen ADT und Polyphenolen:

Die Polyphenole wirken nachgewiesenermaßen auch auf CSC [13], während ADT nur die weniger gefährlichen ausdifferenzierten Prostatazellen erreicht, da nur diese den Androgenrezeptor produzieren. Die Polyphenole hemmen die alternativen Signalwege, vor allem PI3K-AKT-mTOR sowie NF-kappa-B und STAT3 , die bei ADT-Monotherpie in kurzer Zeit zur Kastrationsresistenz und damit zur Wirkungslosigkeit der ADT führen [4,5,6,7,27]. Crosstalks zwischen alternativen Signalwegen werden unterbunden [30]. Sulforaphan drosselt aktiv die Expression des Androgenrezeptors in Krebszellen der Prostata [63].


Synergien zwischen ADT und Immuntherapien:

Der günstigste Zeitpunkt für eine Immuntherapie mit synthetischen Peptiden/Imiquimod ist nach Beginn der ADT mit Leuprolide. In einer Phase II-Studie wurde das gezeigt [49]. Durch Abfall des Testosteronspiegels wid das Mikromilieu des Tumors auf Th1/Th17 umgestellt und gleichzeitig durch Apoptose der Tumorzellen vermehrt immunogenes Material freigesetzt. Die Polarisierung auf Th1/Th17 geschieht 3-fach durch Bifidobakterien/Inulin, ADT [20] und Imiquimod [36]. Die Kombination aus ADT und einem Antikörper, der PSMA adressiert, zeigt eine synergistische Wirkung [25].


Synergien zwischen Immuntherapien und Polyphenolen:

EGCG verstärkt DC-basierte Immuntherapien durch Erzeugung (zusammen mit ADT) von immunogenem Zelldebris. DCs werden durch EGCG erst in höheren Konzentrationen gehemmt, in üblicherweise erreichbaren Konzentrationen verstärkt es Immuntherapien und hat zu lang anhaltenden Erfolgen von Immuntherapien geführt [31]. EGCG hemmt die M2-Polarisierung von TAMs [50] ebenso wie Curcumin [51]. Polyphenole hemmen mTOR, was zu einer verstärkten Immuntherapie führt [32]. Polyphenole führen außerdem zu einer Unterdrückung spezieller suppressiver Immunzellen (MDSCs), die gerade bei fortgeschrittenem Prostatakrebs eine entscheidende Rolle spielen [21,23]. Curcumin drosselt den Immunsuppressiv-Rezeptor CTLA-4 und löst damit die "Immunbremse" im Tumor [11], aktiviert NK-Zellen [12] und verstärkt Immunisierungen mit synthetischen Peptiden, indem es das Mikromilieu des Tumors aufbricht [65]. Die Induktion der Phagozytosetätigkeit von Makrophagen durch Imiquimod wird möglicherweise durch Curcumin/EGCG noch verstärkt, da diese Polyphenole in Tumorzellen NF-kappa-B drosseln, welches wiederum direkt für das "don't-eat-me"-Signal (CD47) der Krebszellen verantwortlich ist. Die polyphenolinduzierte Drosselung von NF-kappa-B in Makrophagen führt dagegen zur Aufhebung der Immunsuppression und einer Polarisierung zum Typ M1 [73]. Ganz allgemein geht man davon aus, dass sich Immun- und Chemotherapie (Polyphenole sind als Chemotherapeutika zu betrachten) gegenseitig verstärken [22]. Curcumin hemmt das Enzym IDO und wirkt so dessen immunsupressiver Wirkung entgegen [74].


Synergien zwischen Fiebertherapie und Polyphenolen:

Durch Suppression des Hitzeschockproteins HSP70 mit dem Polyphenol Quercetin konnte erreicht werden, dass Thyroidtumoren sich nach Anwendung von LPS und Hyperthermie um 90% verkleinerten [67]. HSP70 wird auch durch EGCG und Sulforaphan supprimiert.

       
15.01.2016 0.01 12.11.15
Immunisierung mit synthetischen Peptiden

PCA spricht auf Immunisierung mit synthetischen Peptiden gut an [44]. Imiquimod kann als Adjuvans für die Immunisierung mittels synthetischer Peptide eingesetzt werden [36,37]. Dabei wird durch Antigengabe und gleichzeitige Stimulierung von TLR4 und TLR7 eine Infektion mit einzelsträngigen Viren wie Influenza simuliert (Virenhülle und ssRNA) [42,43]. Eine Verletzung der Haut an der Impfstelle löst weitere sog. danger-Signale aus und führt zu wesentlich besseren Impfresultaten [71,72].

Allerdings wurden in manchen Settings erhöhte IL-10- und IL-8-Spiegel beobachtet, die dann durch Anlockung und Vermehrung von Suppressorzellen (Treg, MDSC) die Immunantwort abschwächten. Durch Antikörper gegen IL-10 konnte in diesen Fällen aber wieder eine Immunisierung erreicht werden. Imiquimod wäre demnach zusammen mit Polyphenolen wie EGCG oder Curcumin - beide Hemmer des immunsuppressiven IL-8 - hervorragend geeignet, eine topikale Immunisierung mit kurzen Peptiden von PSA, PSMA, PSCA, PAP und Survivin zu unterstützen. Zusätzlich zu Imiquimod (TRL7) sollten noch weitere Adjuvantien wie LPS gramnegativer Bakterien (TRL4) eingesetzt werden, um Synergien zu nutzen, die in vielen Settings nachgewiesen wurden [41]. Durch topikale Anwendung der TLR-Agonisten wird verhindert, dass sie in Kontakt mit den PCA-Zellen treten, denn die direkten Auswirkungen sind nicht vollständig aufgeklärt (LPS hätte mit Sicheheit eine tumorfördernde Wirkung) [15]. Lipoteichonsäure und Peptidoglycan grampositiver Bakterien (TRL2) spielen im Setting mit TRL7 keine Rolle oder sind sogar kontraproduktiv, da die Langerhans'schen Zellen der Haut darauf mit Immunsuppression reagieren. Die Peptide müssen passend zum HLA-Typ, in meinem Fall zu den HLA-Allelen A1 und A24 gewählt werden.

Die Typisierung wird z.B. von potenziellen Knochenmarksspendern erfasst. Da während der ADT im Wesentlichen nur CSC überleben, kommen zu diesem Zeitpunkt nur Peptide von Proteinen in Frage, die auch in CSC exprimiert werden, also PSCA, PSMA und Survivin. Wenn bereits kastrationsresistente Zellen vorhanden sind, sollten sie unter ADT besonders gut auf PSMA-basierte Therapien ansprechen, da gezeigt wurde, dass die Expression von PSMA durch ADT bis zu 10-fach zunimmt [45]. Da bei Prostatakrebs häufig die HLA-Allelle verändert werden oder ganz fehlen, am besten Peptide wählen, die für beide HLA-Allele spezifisch sind. CSC können aber nach gängiger Auffassung nie alle HLA-Allele verlieren, da sie sonst den natürlichen Killerzellen NK zum Opfer fielen.

Verwendete Peptide:
PSMA624-632 HLA-A24
PSCA76–84 HLA-A24
Survivin93-101 HLA-A1 (mit einem "T" anstelle von "E" an Position 2)
HER-2/neu776-790 (Ii-key/HER-2 oder AE37), besonders geeignet für HLA-A24/DR11
IDO1297-306 HLA-A24 [91]
CDCA156-64 HLA-A24 [93]

Tumormaterial, das von der Prostata und von Metastasen in beiden OPs gewonnen wurde, war zu 20-30% HER2/neu-positiv, was insgesamt einem Grad 2+ entspricht. Eine HER2-Genamplifikation war hingegen nicht nachweisbar, wie es bei PCA auch nicht zu erwarten ist. Es ist inzwischen bekannt, dass insbesondere die Knochenmetastasen in den meisten Fällen HER2-getrieben sind [87].

Die verwendeten (kurzen) Peptide binden nur an MHC I-Rezeptoren und solten daher nur vorübergehende Immunantworten auf der Grundlage von CTL vom Typ CD8 erzeugen. Es konnte aber gezeigt werden, dass dabei auch CD4-Helferzellen (MHC II) erzeugt werden, die für eine lang anhaltende Immunisierung und das immunologische Gedächtnis verantwortlich sind [47]. Survivin93-101 (HLA-A1) wurde erfolgreich in einer Impfstudie mit Melanompatienten eingesetzt. Es hat dabei spezifische T-Zellen aktiviert und das Überleben entscheidend verlängert [66]. Außerdem wurde gezeigt, dass die Reaktion auf die Impfung, d.h. eine Entzündungsreaktion, einen Surrogatmarker für den Erfolg der Impfung darstellt.

Die Petide wurden in 100% DMSO gelöst. LPS wurde aus Mutaflor (Escherichia coli nissle 1917) hergestellt, indem der Inhalt einer Kapsel 20' in 70% Isopropanol gekocht und mit 1 ml Nivea Body Lotion verrührt wurde. Die Haut wurde nach dem Schleifen mit Sandpapier (2 Kreise je 7 cm auf Höhe des Bauchnabels, links und rechts) mit 70% Isopropanol gereinigt und mit einer Mischung aus 1,4 ml 70% Isopropanol + 0,1 ml Propylenglykol + 0,1 ml Mentholöl + 0,1 ml Eucalyptusöl behandelt [34,35]. Die Peptide wurden über eine Zeitraum von 2,5 h in 5 Portionen mit einem Pinsel auf die vorbereiteten Hautareale aufgetragen. Aldara-Creme wurde über eine Zeitraum von 2,5 h in 3 Portionen aufgetragen. In einem der beiden Areale wurde die erste Gabe von Aldara-Creme durch die Gabe von LPS ersetzt (die richtige Reihenfolge der Adjuvantien - LPS für TLR4 und Imiquimod für TLR7 - kann die Wirkung vervielfachen [40]). Bei der 5. Immunisierung wurden LPS, Aldara-Creme und Peptide gemischt und aufgetragen. Die Impfstelle wurde mit einem wasserdichten Pflaster mit einer dünnen Gazeschicht abgedeckt, um eine Langzeitwirkung zu erreichen. Nach 4 h und 12 h wurde das Gemisch "nachgefüllt". Das Pflaster wurde nach 20 h entfernt.

Bei der 6. Immunisierung wird ähnlich wie bei Immunisierung 1-4 verfahren. In beiden Hautarealen wird gleich verfahren und einmalig vor der Anwendung von LPS eine Squalan-Tween-80-(5%, 2%)-Emulsion aufgetragen. Die Emulsion ähnelt damit dem Montanide-Adjuvant, welches Squalen enthält und auf Monozyten wirkt sowie die Zytokinproduktion anregt. Squalen verstärkt die Wirkung von TLR4-Agonisten [53]. Die Emulsion entfaltet wie Montanide keine nennenswerte Depotwirkung, 3 Peptid-Aliquots werden daher zu den Zeitpunkten 0h, 2h und 12h aufgetragen. Je ein Sachet Aldaracreme wird als zweites Adjuvant je Hautareal nach der Peptidgabe zu den Zeitpunkten 2h sowie 12h aufgetragen.

Bei der 7. Immunisierung wird ähnlich wie bei Immunisierung 6 verfahren. Auf ein münzgroßes Hautareal, jedesmal vorbereitet wie bei Immunisierungen 1-4, wird auf Höhe des Bauchnabels an 6 bis 7 aufeinanderfolgenden Tagen die Peptidmischung (insgesamt 0,6 bis 0,8 mg), LPS und ca. 1/3 Sachet Aldaracreme aufgepinselt. Diese Variante sollte im Gegensatz zu den früheren Vorgehensweisen besser geeignet sein, auch einen länger anhaltenden Schutz zu vermitteln [69,70]. Die täglich wiederholte, punktuelle Peptidgabe ist dabei ebenso gut wie eine kontinuierliche Gabe [70] und es kann die Peptidmenge einer sigmoiden Kurve angepasst werden.

Bei der 8. Immunisierung werden je 0,4 bis 0,5 mg der Peptide (in 0,1 ml DMSO + 0,2 bis 0,4 ml sterile NaCl bzw. ab Mai 2017 in einer w/o-Squalan-Emulsion ähnlich Montanide) seitlich etwas unterhalb der Höhe des Bauchnabels subkutan gespritzt. Vor der Impfung wird über der Impfstelle ein ca. 1 qcm-großes Areal mit Schleifpapier angeschliffen [80]. Sofort nach der Impfung und an 2 - 3 Tagen danach im Abstand von 12h wird eine kleine Menge Aldaracreme (je ca. 1/3 Beutel) auf die aufgerauhte Stelle aufgetragen. Ab März 2017 wird nach 24h und 48h zusätzlich LPS (Mutaflor in Isopropanol gekocht und in Niveacreme eingearbeitet) aufgetragen. Die ersten 5 bis 6 Impfungen erfolgen im Abstand von 2 Tagen immer an etwa derselben Stelle, die weiteren Impfungen - 1 x im Abstand von einer Woche, 1 x im Abstand von 2 Wochen, dann im Abstand von je 4 Wochen zur vorhergehenden Impfung - abwechseld an der linken oder rechten Impfstelle.

9. Wiederholte Immunisierung mit 0,5 mg synthetischem MHC II-spezifischem Peptid AE37 von Her2/neu (besonders geeignet für meine HLA-Typen A24 und DR11) [86]. Immunisierung 6x im Monatsabstand, dann im Abstand von 6 Monaten. Lösung des Peptids in Saline, ab Juni in einer w/o-Squalan-Emulsion ähnlich Montanide, topikal Aldara + LPS wie in der 8. Immunisierung.

10. Wiederholte Immunisierung mit MHC I-spezifischen Peptiden CDCA1 und IDO1 (je 0,5 mg) ab 31.08.2017. Peptide in einer w/o-Squalan-Emulsion ähnlich Montanide verarbeitet, + 80 Mikrogramm Adjuvans Pam3Cys (kurz mit Ultraschall behandelt), mehrmals topikal Aldara + LPS wie in der 8. Immunisierung. Es wird ab Tag 3 der Impfung, also nach Aldara und LPS, über mehrere Tage PSK in Creme auf die Schleifstellen aufgetragen.

Herstellung einer w/o-Squalan-Emulsion ähnlich Montanide: 85% Squalan + 15 bis 20% Sojalecithin (flüssig in Öl) steril filtrieren (0,2 Micrometer), 2:1 bis 3:1 mit Peptid emulgieren.

Ab Juli 2017 enthält die Impfemulsion zusätzlich das Adjuvans Pam3Cys (aktiviert TLR2) und es wird ab Tag 3 der Impfung, also nach Aldara und LPS, über mehrere Tage PSK in Creme auf die Schleifstellen aufgetragen.

Ab September 2017 wird 8 bis 10 Tage nach Beginn der Immunisieruing nochmals 1 Beutel Aldara in etwa 4 oder 5 Portionen im Abstand von 12 Stunden aufgetragen.

Chitosan wird vorerst nicht eingesetzt, da es die TLR4-Bindung von LPS abschwächt und schwierig in Lösung zu bringen ist.

Die Kosten für diese Therapie belaufen sich auf etwa 300 € pro Peptid der Länge 9. Längere Peptide entsprechend teurer.

Mit einem DTH ("delayed type hypersensitivity")-Test kann die Induktion spezifischer zytotoxischer T-Zellen nachgewiesen werden. Bei Verwendung einer w/o-Emulsion ist die Granulombildung aussagekräftig.

       
20.01.2016 0.01 12.11.15
Weitere Therapieoptionen

Checkpoint-Inhibitoren: Ipilimumab
Checkpoint-Inhibition: Peptid-Vakzine gegen PD-L1- oder IDO1-Epitope
Checkpoint-Inhibition von IDO1: Celebrex [89]
CD47-Blockade
Weitere Polyphenole, Genistein, modifiziertes Citruspektin MCP etc.
Synthetische PI3K-Hemmer
PSMA-Actinium/Luthetium Antikörpertherapie (Heidelberg)
Nanopartikel: PSMA-Chitosan
Nanopartikel: Polyphenole + Chitosan, Alginat, TPP etc.
Nanopartikel: Liposomale Nanopartikel/Leukozyten + TRAIL
Nanopartikel: Chitosan + Doxorubicin
Nanopartikel: LDL + Fish oil
Immuntherapie mit Sipuleucel-T, PROSTVAC-VF
Immuntherapie mit Dendritischen Zellen: DCs mit PSA/PSMA/PSCA/PAP/Survivin (Peptide oder RNA/DNA) primen
Immuntherapie mit Onkolytischen Viren (IOZK)
Immuntherapie mit personalisierter RNA-Vakzine
Immuntherapie mit CPMV
Enzalutamid, Abirateron
Chemotherapie (+ADT)
Metronomische Therapieformen, z.B. TLR-Agonisten + Cyclophosphamid
Hyperthermie, auch lokal
Isolation und Sequenzierung von CTCs
Bipolar Androgen Therapy/Rapid Androgen Cycling [77,78]
Allogeneic Natural Killer Cell Therapy
Ailanthone für CRPC
Syrosingopine/Metformin [85]
Cyber-Knife
Exom-Sequenzierung der ctDNA
Etoricoxib und ADT [90,92]
Therapie nach Vogelhuber [94]
Solanin [97]

       
25.01.2016 0.01 21.01.16
Abkürzungen

ADT, Androgen Deprivation Therapy
CPMV, Cowpea Mosaic Virus
CSC, Cancer Stem Cells
CTC, Circulating Tumor Cells
ctDNA, Circulating Tumor DNA
CTL, Cytotoxic T Lymphocyte
DC, Dendritic Cells
DTH, Delayed Type Hypersensitivity
EGCG, Epigallo-Catechin-Gallate
GTP, Green Tea Polyphenols
HLA, Human Leukocyte Antigen
IDO, Indolamine-2,3-dioxygenase
LPS, Lipopolysaccharide
MDSC, Myeloid derived Suppressor Cells
MHC, Major Histocompatibility Complex
NK, Natural Killer Cells
PAP, Prostatic Acid Phosphatase
PCA, Prostate Cancer
PSK, Polysaccharide Krestin
PSA, Prostate specific Antigen
PSADT, PSA doubling Time
PSCA, Prostate Stem Cell Antigen
PSMA, Prostate specific Membrane Antigen
TAM, Tumor associated Macrophage
Th1, T Helper Cells Type 1
Th2, T Helper Cells Type 2
Th17, T Helper Cells Type 17
TLR, Toll like Receptor (des angeborenen Immunsystems)

       
30.01.2016 0.01 21.01.16
Ausgewählte Literatur

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